Mit der Errichtung der neuen fünfeckigen Befestigungsanlage unter Guidobaldo II. Della Rovere und der Einbeziehung des Flusses Misa in den Mauerring entstand ein neues Viertel. Hier wurden Lagerhäuser (Fondachi) für die Zeit der Handelsmessen sowie Wohnhäuser für die Hafenarbeiter errichtet. Die einzelnen Gassen (Contrade) waren vermutlich nach den Herkunftsorten der in den Magazinen gelagerten Waren unterteilt. Davon zeugen noch heute die Straßennamen des Viertels, wie etwa Via Siria, Via Corinto, Via Salonicco, Via Alessandria, Via Rodi, Via Cipro, Via Corfù usw.
Seit seiner Entstehung blieb das Rione Porto (Hafenviertel) durch die malatestianische Stadtmauer am gegenüberliegenden Flussufer vom Stadtkern isoliert. Papst Benedikt XIV. (bürgerlich Prospero Lambertini) autorisierte 1746 Monsignore Giuseppe Maria Ercolani mit der Durchführung von Erweiterungsarbeiten. Um eine Verbindung zwischen dem Hafenviertel und dem restlichen Stadtgefüge zu schaffen, wurden einerseits der Bischofspalast und die Kathedrale und andererseits eine Häuserzeile abgerissen. So entstand Raum für die neue Hauptverkehrsader, die Via Grande, an deren Ende die neue Porta Lambertina errichtet wurde.
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